Polilaminina: esperanças e os desafios dos testes clínicos

A pesquisa sobre a polilaminina, substância desenvolvida por pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) em colaboração com a farmacêutica Cristália, tem ganhado destaque. Contudo, ainda restam questões a serem esclarecidas para confirmar se o composto pode auxiliar indivíduos com lesão medular a recuperar a mobilidade.

Embora os trabalhos, coordenados pela bióloga Tatiana Sampaio Coelho, tenham começado há mais de 25 anos, a maior parte desse período foi dedicada a experimentos em laboratório, conhecida como fase pré-clínica.

Antes de serem testadas em seres humanos, a equipe precisou investigar as moléculas da polilaminina e confirmar seus efeitos em culturas de células e em animais.

O que é a polilaminina?

A substância foi descoberta de forma inesperada pela professora Tatiana Sampaio enquanto ela tentava separar os componentes da laminina, uma proteína presente em diversas partes do corpo humano.

Ao utilizar um solvente, ela observou que, em vez de se fragmentar, as moléculas de laminina se agregavam, formando uma rede – a polilaminina. Essa agregação ocorre naturalmente no organismo, mas nunca havia sido replicada em laboratório.

A partir dessa descoberta, Tatiana passou a explorar possíveis aplicações para a rede de lamininas, identificando que, no sistema nervoso, essas proteínas servem como suporte para o crescimento dos axônios. Os axônios são extensões dos neurônios, semelhantes a caudas, responsáveis pela transmissão de sinais elétricos e químicos.

Em casos de lesão medular, os axônios são rompidos, o que impede a comunicação entre o cérebro e o restante do corpo a partir do ponto da lesão, resultando em paralisia.

Normalmente, as células do sistema nervoso possuem limitada capacidade de regeneração. O objetivo dos testes com a polilaminina é avaliar se ela pode oferecer um novo suporte para o crescimento e a reconexão dos axônios do paciente, restabelecendo a comunicação neural.

Projeto-piloto

Após resultados animadores em ratos, os cientistas conduziram um estudo-piloto entre 2016 e 2021. Na ocasião, a substância foi administrada em oito pessoas com lesão total em diferentes segmentos da medula, decorrente de quedas, acidentes automobilísticos ou ferimentos por arma de fogo.

Sete dos participantes também se submeteram à cirurgia de descompressão da coluna, um procedimento padrão para lesões medulares, realizado até três dias após o trauma.

Duas pessoas faleceram no hospital devido à gravidade do quadro, e uma terceira não resistiu a complicações posteriores.

Entretanto, os cinco pacientes que receberam a polilaminina e a cirurgia de descompressão demonstraram algum grau de recuperação motora, conseguindo mover partes do corpo que estavam paralisadas. Isso não significa, contudo, que todos voltaram a andar.

A melhora foi quantificada através da escala AIS, que varia de A a E, onde A representa o comprometimento mais severo e E o funcionamento normal em termos de mobilidade e sensibilidade. A equipe médica avalia a resposta a diversos estímulos em pontos específicos do corpo para a classificação.

Quatro pacientes progrediram do nível A para o C, recuperando sensibilidade e movimentos de forma parcial. Um indivíduo alcançou o nível D, recuperando sensibilidade e funções motoras em todo o corpo, com força muscular quase normal.

Este último é Bruno Drummond de Freitas, que se tornou tetraplégico após uma fratura na coluna cervical em 2018. Em entrevista ao programa Sem Censura, da TV Brasil, Bruno relatou que conseguiu mover o dedão do pé poucas semanas após a cirurgia de descompressão e a aplicação da polilaminina.

“Foi uma virada de chave. Na hora, pra mim, não tinha valor mexer o dedão do pé e não mexer mais nada. Mas todo mundo comemorou, e, aí, me explicaram que, quando passa um sinal do cérebro até uma extremidade, significa que o sinal está percorrendo o corpo inteiro”, disse.

Posteriormente, Bruno recuperou outros movimentos e iniciou um longo e intensivo processo de fisioterapia e reabilitação na AACD, referência nacional em tratamentos. Após anos de recuperação, ele hoje anda normalmente, com limitações apenas em alguns movimentos das mãos.

A experiência de Bruno e dos demais pacientes, no entanto, não é suficiente para comprovar cientificamente a segurança e a eficácia da polilaminina. Um artigo pré-print publicado pela equipe de pesquisa com os resultados do estudo-piloto ressalta que até 15% dos pacientes com lesão completa podem apresentar recuperação motora espontânea.

Adicionalmente, o diagnóstico de lesão completa e a avaliação pela escala AIS logo após a fratura podem ser influenciados por fatores como inflamação e inchaço. Em alguns casos, quadros menos graves são identificados em pacientes inicialmente classificados como paralisia total.

Ainda assim, os resultados apresentados publicamente pela equipe de pesquisa em setembro do ano passado geraram grande interesse. Se a eficácia da polilaminina for confirmada, a ciência brasileira poderá oferecer uma solução inovadora para um problema que afeta milhões de pessoas, impactando significativamente suas vidas. No entanto, o caminho até lá ainda é longo.

Fase 1, 2 e 3

O professor de Farmacologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Eduardo Zimmer, explica que, tradicionalmente, os ensaios clínicos de um novo medicamento envolvem três fases, cada uma com um objetivo específico.

“Na fase 1, temos poucos pacientes, geralmente saudáveis, pois o objetivo é verificar a segurança do composto e a tolerância humana ao tratamento. Paralelamente, avaliamos a farmacocinética: como a droga se comporta no organismo, sua absorção, metabolismo e eliminação”, detalha.

É nesta fase que se encontra o estudo com a polilaminina. Segundo a líder da pesquisa, professora Tatiana Sampaio Coelho, os testes têm previsão de início neste mês e conclusão até o final do ano.

Contudo, haverá uma distinção importante do padrão: como a polilaminina é administrada diretamente na medula, ela será aplicada em pacientes com lesão medular aguda, e não em voluntários saudáveis.

“Monitoraremos eventos adversos para verificar se são os esperados, realizaremos exames neurológicos para detectar qualquer deterioração e exames de sangue para avaliar toxicidade hepática ou renal. Esses dados serão comparados com a evolução natural provável para um paciente grave e com outros estudos”, complementa Tatiana.

Conforme aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), a substância será administrada em cinco voluntários entre 18 e 72 anos, com lesões agudas completas da medula espinhal torácica (entre as vértebras T2 e T10), operadas há menos de 72 horas. O procedimento ocorrerá no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo.

O estudo apresentará outra especificidade, de acordo com a pesquisadora. “O fato de serem pacientes com lesão medular significa que já na fase 1 poderemos ter indicações de eficácia”. Ou seja, os pesquisadores também buscarão observar melhora nos pacientes, o que difere do processo padrão.

Segundo Eduardo Zimmer, que também é chefe de Pesquisa do Hospital Moinhos de Vento e pesquisador apoiado pelo Instituto Serrapilheira e pelo programa Idor Ciência Pioneira, a eficácia de um medicamento em humanos é geralmente avaliada a partir da fase 2, quando o número de voluntários aumenta e diferentes doses são testadas para otimizar a formulação.

Tatiana Sampaio adianta que duas doses distintas serão avaliadas para a polilaminina, caso o estudo avance para a fase 2. Os detalhes de uma possível fase 3, etapa final e crucial para confirmar a eficácia e consistência dos resultados, ainda não foram definidos. A equipe estima concluir todas as fases de teste em cerca de dois anos e meio.

Desafios para os testes

O professor e pesquisador Eduardo Zimmer explica que, usualmente, a fase 3 envolve um número significativamente maior de voluntários e testes em múltiplos centros.

Os participantes são aleatoriamente divididos em dois grupos: um recebe a substância em teste e o outro serve como grupo controle, para comparação. Esse último grupo é fundamental para avaliar o efeito do tratamento em relação à ausência dele.

Idealmente, nem os pacientes nem os pesquisadores saberiam, inicialmente, a qual grupo cada participante pertence. O objetivo é garantir que o benefício observado seja atribuído ao medicamento testado e não a outros fatores.

“O grupo controle, em patologias como essa, compara a eficácia da droga com as terapias já existentes. O paciente continua recebendo o melhor tratamento disponível, e a nova droga é avaliada para verificar se o grupo que a recebeu apresenta recuperação superior em comparação ao grupo que seguiu o tratamento padrão”, ele ressalta.

No entanto, os testes com a polilaminina podem requerer abordagens diferenciadas. Jorge Venâncio, ex-presidente da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep), aponta que, normalmente, os participantes dos grupos de controle em ensaios clínicos recebem acesso prioritário à nova tecnologia caso ela se prove eficaz, como forma de compensação.

“Aqui, enfrentamos uma dificuldade: o tratamento precisa ser administrado em um prazo relativamente curto após o trauma, mas os resultados tendem a demorar. Assim, quando o estudo for concluído, a equipe poderá ter desafios em administrar o medicamento àqueles que receberam o comparador”, complementa Venâncio.

Embora os ensaios sigam um percurso ideal, adaptações podem ocorrer quando justificadas, segundo o ex-presidente do Conep. Isso é comum em estudos de doenças raras, que afetam um número reduzido de pessoas, dificultando o recrutamento do número ideal de voluntários.

Contudo, Venâncio enfatiza a importância de cumprir todas as fases de pesquisa. “Não se pode administrar uma substância cujo potencial de dano é desconhecido a centenas de participantes. Por isso, testamos primeiro em um grupo pequeno para avaliar se o risco é aceitável para um estudo mais amplo. Na fase dois, avaliamos a dose adequada e, na fase três, testamos o efeito real da substância. Sem um grupo controle, corre-se o risco de chegar a uma conclusão oposta à realidade”, adverte o ex-presidente do Conep.

Ensaios clínicos serão acompanhados

A professora da UFRJ, Tatiana Sampaio, destacou que a decisão sobre as próximas etapas dos estudos com a polilaminina caberá à Anvisa e a comitês de ética credenciados, órgãos responsáveis pela aprovação dos ensaios clínicos no Brasil.

Meiruze Freitas, coordenadora da Instância Nacional de Ética em Pesquisa (Inaep), acrescenta que, mesmo após a aprovação, as pesquisas continuam sob monitoramento. Os comitês de ética verificam se as atividades não prejudicam os participantes, e a Anvisa assegura o cumprimento das boas práticas clínicas.

“A polilaminina representa um fator de esperança, pois lesões medulares acarretam muitas complicações, inclusive a morte. No entanto, é crucial não negligenciar os preceitos científicos. As fases de teste não existem por burocracia, mas para garantir dados validados e avaliações imparciais, passíveis de revisão por pares e que comprovem a eficácia real da tecnologia. Isso protege a população de produtos não confiáveis”, afirma.

Meiruze também acredita que os órgãos reguladores enfrentarão crescentes desafios com a especificidade de pesquisas que propõem soluções inovadoras.

A coordenadora do Inaep complementa que esses órgãos precisam “estar estruturados e ter capacidade técnica para receber e viabilizar inovações de forma responsável, monitorando qualidade, eficácia e segurança”, assim como os pesquisadores necessitam de suporte para conduzir seus trabalhos conforme as exigências.

“Teoricamente, mesmo com resultados parciais nas fases 1 e 2, já é possível ter indicativos de eficácia. Para produtos como a polilaminina, que, em tese, não possuem alternativa terapêutica além da cirurgia, o desenvolvimento poderia ser acelerado, permitindo, quem sabe, um registro no Brasil com a conclusão da fase 2, enquanto a fase 3 estivesse em andamento. Isso ocorre em casos de doenças de alta mortalidade ou raras, onde o desenvolvimento da fase 3 é inviável”, explica Meiruze.

Atualmente, a Lei 14.874, sancionada em 2024, rege o tema e introduziu mudanças para agilizar o desenvolvimento de novas tecnologias no país. Uma das principais foi a redução dos prazos para análise de estudos: comitês de ética devem responder em até 30 dias, e a Anvisa, em 90.

Valorização da ciência

Para a criadora da polilaminina, a professora da UFRJ Tatiana Sampaio, a simplificação dos processos também depende de uma mudança cultural.

“Precisamos compreender que investir em ciência pública é uma escolha de um país que almeja o desenvolvimento, que deseja possuir tecnologias próprias e reduzir a dependência externa.”

“Sou muito obstinada, mas, independentemente disso, tudo foi possível devido às características da minha pesquisa. Eu estudava um acometimento sem terapia e com forte apelo emocional. Além disso, é uma área de grande interesse para pesquisa, o que me proporcionou ferramentas que facilitaram o andamento do trabalho. A combinação desses fatores tornou tudo viável. Em outras circunstâncias, não teria sido possível”, conclui Tatiana.