Nova variante genética ajuda a explicar doença neurológica rara na infância

Thabata Oliveira | Agência FAPESP * – O caso de uma menina brasileira com epilepsia agravada por infecções levou pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) a identificar uma nova variante genética associada à CONDSIAS, sigla em inglês para “neurodegeneração infantil induzida por estresse com ataxia e convulsões”, doença genética que surge nos primeiros anos de vida causada por alterações em um gene denominado ADPRS. Descrita pela primeira vez em 2018, a CONDSIAS é considerada uma condição extremamente rara e sua prevalência ainda é desconhecida. Segundo os autores, este é o primeiro caso documentado na América do Sul.

A descoberta, apoiada pela FAPESP (processos 18/18007-5, 19/06039-2 e 21/10124-5), foi publicada na revista Neurology Genetics e pode ajudar no diagnóstico de outros casos ao redor do mundo.

Os sintomas incluem epilepsia, dificuldade de coordenação motora (ataxia), atraso no desenvolvimento e degeneração progressiva do sistema nervoso. Um dos aspectos mais característicos da síndrome é a piora do quadro após situações de estresse fisiológico, especialmente infecções virais.

Embora cada doença genética rara afete poucas pessoas, juntas elas atingem milhões em todo o mundo. Segundo Nicolas Carlos Hoch, professor do Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da USP e coordenador do estudo, a área passou por uma revolução nos últimos anos. O avanço das tecnologias de sequenciamento tornou mais rápido e acessível analisar o DNA dos pacientes. Isso permitiu identificar variantes – alterações na sequência genética – que antes passavam despercebidas. “No passado, você conseguia descrever os sintomas e comparar pacientes semelhantes, mas não tinha o diagnóstico molecular”, afirma.

Ainda hoje, porém, identificar variantes no DNA é apenas o primeiro passo. O principal desafio é determinar quais alterações realmente causam a doença. “Quando você analisa o DNA de um paciente, é comum encontrar mais de uma variante rara”, explica o pesquisador. “A dúvida é saber se aquela variante explica os sintomas do paciente ou não.”

Esse era justamente o desafio enfrentado pelos pesquisadores. A paciente brasileira de 11 anos apresentava sintomas típicos da CONDSIAS e carregava duas variantes no gene ADPRS (ADP-ribosilserina hidrolase), localizado no cromossomo 1: uma já conhecida por causar a doença e outra inédita, cuja relevância clínica era desconhecida. “Tudo indicava que essa alteração nova poderia afetar o funcionamento da proteína codificada pelo gene ADPRS, mas a gente não tinha certeza”, diz Hoch.

Para responder a essa pergunta, a equipe coletou uma amostra de pele da paciente e estabeleceu uma linhagem de células cultivadas em laboratório. Nessas células, os pesquisadores analisaram a proteína produzida pelo gene ADPRS, chamada ARH3, e observaram uma redução acentuada em seus níveis. “A combinação das duas variantes estava causando, basicamente, a ausência dessa proteína”, afirma Hoch.

A proteína ARH3 atua como uma espécie de “apagador molecular”. Sua função é remover uma modificação química chamada ADP-ribosilação, usada pelas células como um sinal temporário quando algo está errado – por exemplo, quando ocorrem danos ao DNA. Depois que o problema é resolvido, esse sinal precisa ser removido. Sem a ARH3, ele permanece acumulado, o que pode comprometer o funcionamento celular, especialmente nos neurônios, mais sensíveis a desequilíbrios moleculares. “Nas células da paciente, esse processo não acontecia corretamente”, explica o pesquisador.

Os resultados dos experimentos confirmaram que a nova variante compromete o funcionamento da proteína ARH3 e está associada à doença.

Estratégias terapêuticas

Como ainda não existe tratamento específico para a CONDSIAS, os pesquisadores também investigaram possíveis estratégias terapêuticas. A ideia partiu do próprio mecanismo da doença: se o problema é a incapacidade de remover a ADP-ribosilação, talvez seja possível reduzir sua formação desde o início. “É pior formar o sinal e depois não conseguir retirá-lo do que simplesmente não gerá-lo no começo”, resume Hoch.

Nesse contexto, a equipe decidiu testar a minociclina, um antibiótico da família das tetraciclinas. A escolha da minociclina ocorreu porque, além de ser um medicamento barato e amplamente disponível, estudos publicados há cerca de duas décadas sugeriam que o antibiótico poderia inibir a atividade da PARP – enzima responsável por iniciar a ADP-ribosilação. Como alguns inibidores de PARP aprovados para câncer têm custo elevado e ainda não são usados rotineiramente em doenças genéticas raras, a minociclina surgiu como uma alternativa potencialmente mais acessível. Segundo Hoch, já havia relatos de pacientes com CONDSIAS utilizando o medicamento, inclusive a paciente acompanhada no estudo. Isso levou a equipe a investigar se havia, de fato, uma base molecular para esse uso experimental.

Nos testes, porém, a minociclina apresentou efeito muito pequeno quando comparada a inibidores de PARP desenvolvidos especificamente para esse fim. Os resultados sugerem cautela no uso da substância e reforçam a necessidade de investigar terapias mais específicas.

Impacto clínico

Após a publicação do artigo, Hoch conta que foi procurado por um geneticista europeu envolvido no diagnóstico de pacientes africanos com alterações no mesmo gene ADPRS. O objetivo era obter apoio para avaliar se variantes encontradas nesses pacientes também poderiam estar associadas à doença. Para o pesquisador, esse é um dos principais impactos do estudo: gerar evidências que ajudem médicos a interpretar alterações genéticas raras e tornar diagnósticos mais precisos. “É legal ver que essas coisas têm impacto no manejo clínico”, afirma. “As pessoas leem e isso chega a alguém.”

O artigo Novel ADPRS missense variant (p.Leu162Pro) causes stress-induced childhood-onset neurodegeneration with ataxia and seizures pode ser lido em: neurology.org/doi/10.1212/NXG.0000000000200375.

* Thabata Oliveira é bolsista de Jornalismo Científico da FAPESP vinculada ao IQ-USP.

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