Pesquisa identifica nova mutação relacionada ao câncer de pulmão

Fernanda Bassette | Agência FAPESP – O câncer de pulmão, o mais comum e letal no mundo, vem sendo cada vez mais compreendido como uma doença genética complexa, associada a diferentes mutações que variam conforme fatores como tabagismo e etnia – um conhecimento fundamental para orientar o desenvolvimento e a aplicação de tratamentos mais personalizados. Agora, um estudo brasileiro realizou uma ampla análise do perfil genético de tumores e identificou que mutações do gene TP53 podem influenciar diretamente no prognóstico e na escolha da terapia a ser administrada.

A pesquisa avaliou os 20 principais genes associados ao câncer de pulmão em amostras tumorais de 1.131 pacientes atendidos no Hospital de Amor, nas unidades de Barretos (SP) e de Porto Velho (RO). Um dos diferenciais do estudo foi justamente o tamanho da amostra e a diversidade dos pacientes, provenientes de todas as cinco macrorregiões do país, incluindo uma parcela expressiva da Amazônia Ocidental, ainda pouco representada em pesquisas. Isso permitiu observar variações regionais e investigar também a influência da ancestralidade genética.

“Não é um paciente selecionado para um ensaio clínico, é o paciente atendido no dia a dia da nossa instituição. Isso nos permite entender melhor o que acontece na vida real”, afirma o pesquisador Rui Manuel Reis, diretor científico do Instituto de Ensino e Pesquisa do hospital e um dos coordenadores do estudo. Segundo ele, esse tipo de análise amplia a aplicabilidade dos resultados e ajuda a orientar decisões médicas mais alinhadas à rotina real dos serviços de saúde públicos.

O estudo foi realizado com apoio da FAPESP, e os resultados foram publicados em abril na revista The Lancet Regional Health Americas.

Alterações relevantes

Hoje, o câncer de pulmão é um dos principais campos da oncologia de precisão, em que existem medicamentos direcionados a mutações em genes específicos. Pacientes com alterações em genes como EGFR, KRAS e AKL, por exemplo, já recebem terapias customizadas para essas mutações, mais eficazes do que a quimioterapia tradicional. Os dados do estudo mostram que 88% dos pacientes avaliados apresentam alguma alteração genética relevante no tumor, reforçando a importância dos testes moleculares no manejo da doença. As alterações mais presentes foram nos genes TP53 (58%), KRAS (25,6%), EGFR (20,6%) e ALK (6,6%).

No estudo, os pesquisadores identificaram, por exemplo, que mutações no TP53 foram mais frequentes em indivíduos com maior ancestralidade africana, algo alinhado a achados internacionais. O TP53 é um importante gene supressor de tumor, é por isso é conhecido como o “guardião do genoma”. Ele atua na defesa celular, reparando danos no DNA ou destruindo células mutadas. É o gene mais frequentemente alterado em tumores humanos, presente em cerca de 50% de todos os cânceres. A maioria das mutações produz uma proteína defeituosa e, em alguns casos, as mutações eliminam completamente sua função ou sua expressão.

Mais do que mapear essas alterações genéticas isoladamente, Reis ressalta que o ineditismo do estudo foi conseguir demonstrar que o perfil genético do tumor impacta na evolução da doença e na resposta ao tratamento. Os dados indicam que a presença de mutações no gene TP53 foi associada a pior prognóstico, especialmente entre pacientes que também tinham alterações no gene EGFR – um grupo que, em geral, se beneficia de terapias-alvo (tratamento oncológico com medicamentos projetados para atacar alterações genéticas ou moleculares específicas das células cancerígenas).

“Mesmo recebendo o tratamento mais moderno [terapia EGR-alvo], pacientes com mutações no TP53 evoluíram pior”, afirma o pesquisador.

Tradicionalmente, o TP53 não era usado para orientar decisões médicas nem era incluído nos laudos e nos prontuários dos doentes, mas o achado já começou a mudar a conduta do hospital. “Agora passamos a incorporá-lo em nossa rotina, porque descobrimos que essa informação pode ajudar a orientar a melhor escolha terapêutica. Ou seja, um paciente com mutação no EGFR e também no TP53 vai responder pior à terapia EGFR-alvo e poderá ser o candidato ideal para novos ensaios clínicos”, diz Reis. Com isso, o gene se destaca como potencial marcador de prognóstico e como guia para escolhas mais individualizadas no tratamento.

“A terapia-alvo continua sendo fundamental e a melhor escolha atualmente disponível, mas já começamos a ter pistas sobre como ajustar o tratamento conforme o perfil molecular do tumor do paciente”, afirma Reis.

Acesso ainda restrito no SUS

Apesar dos avanços da medicina genômica, o acesso a testes genéticos ainda é limitado no Brasil. Atualmente, esses exames não são financiados pelo Sistema Único de Saúde (SUS), o que dificulta a adoção da medicina de precisão. Recentemente, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (Conitec) aprovou o financiamento isolado de verificação do gene EGFR, mas Reis ressalta que o resultado do estudo reforça a importância da análise de outros genes além desse.

“Sem um teste genético mais abrangente, o tratamento escolhido pode ser inadequado. E estamos falando de terapias caras, que podem variar de R$ 20 mil a R$ 40 mil por mês, e por isso precisam ser bem indicadas”, diz. Segundo ele, o custo de testes genéticos mais amplos pode girar entre R$ 2 mil e R$ 8 mil.

Na avaliação do pesquisador, os achados também têm potencial para orientar políticas públicas, ao indicar quais mutações são mais frequentes na população brasileira e, portanto, quais testes e terapias deveriam ser priorizados para evitar tratamentos menos eficazes.

Além disso, Reis destaca que o estudo abre novas frentes de investigação. Cerca de 12% dos pacientes avaliados não apresentaram mutações genéticas conhecidas, o que sugere a existência de outros genes envolvidos no desenvolvimento do câncer, ainda não identificados. “O próximo passo é ampliar o estudo, incluindo o genoma completo, para tentar identificar outros genes e entender o que acontece nesses casos”, afirma.

Outra perspectiva é o desenvolvimento de terapias-alvo voltadas diretamente ao gene TP53. Estudos recentes começam a apontar caminhos para reativar sua função, o que pode ampliar as opções de tratamento no futuro. “Se conseguirmos reativar esse gene por meio de novos fármacos, podemos mudar o cenário para esses pacientes”, diz Reis, para quem o principal impacto do trabalho está na integração entre pesquisa e prática clínica. “A pesquisa não fica só no papel. Ela já está sendo usada para melhorar o cuidado dos próximos pacientes”, conclui.

O artigo Clinical and molecular characterization of a large Brazilian lung cancer cohort: a real-world observational study pode ser lido em: thelancet.com/journals/lanam/article/PIIS2667-193X(26)00059-1.